Tras su larga historia, esta catedral es actualmente una mezcla de restos arquitectónicos de diversas épocas
Santa Maria la Vieja se ha considerado tradicionalmente la catedral de Cartagena como una fundación del Apóstol Santiago hacia la mitad del siglo I D.C., aunque en realidad se desconoce con exactitud la fecha de su construcción. Fue reconstruida en el siglo XIII, tras la reconquista de la ciudad por Alfonso X, estando incluida en el recinto defensivo del Monte de la Concepción.
Algunas de las reformas más relevantes realizadas en ella son:
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Hacia 1571, Juan Bautista Antonelli construyó la Capilla de los Cuatro Santos, de planta de cruz griega y rematada con bóvedas de casquetes esféricos, y en la que se adoraba la imagen de Nuestra Señora del Rosell, patrona entonces de la ciudad.
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En 1691, Pedro de Colón y Portugal, Duque de Veragua, construyó la Capilla del Cristo del Socorro, con planta rectangular y cúpula sobre pechinas y decorada a base de estucos y yeserías.
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En 1902 se realizó una reconstrucción en estilo neorrománico por parte del arquitecto Victor Beltrí. El aspecto actual del templo se debe a la Guerra Civil, cuando múltiples bombardeos, lo dejaron prácticamente destruido. En su interior se conservan restos del muro de cierre del teatro romano, así como la parte alta de la gradería y estructuras perimetrales de éste. También hay una cripta subterránea en la que se puede contemplar un mosaico romano del siglo I AC hallado en 1877.